Hoe wetenschappers werken aan een behandeling voor Lama2-MD
Dankzij het werk van Stichting Voor Sara en diverse partners zijn er inmiddels meerdere onderzoeken om tot een behandeling voor de zeldzame spierziekte Lama2-MD te komen. Er zijn meerdere academische ziekenhuizen en enkele farmaceutische bedrijven die één of meer van de onderstaande methodes onderzoeken. Dankzij een internationale samenwerking werken veel van deze onderzoekers ook samen. Dat leidt tot een hoopvolle versnelling en verbetering van de onderzoeken. In dit artikel leggen we uit wat de verschillende onderzoekslijnen inhouden.
Een korte introductie over de spierziekte Lama2-MD
Spieren zitten vast aan het omringende bindweefsel via een soort anker dat laminine 211 of ook wel merosine heet. Dat anker bestaat uit 3 onderdelen, waarvan LAMA2 er één is. Als LAMA2 ontbreekt of defect is, wordt het vervangen door LAMA4, wat tot een anker zonder haken leidt. Hierdoor komen de spieren los te zitten, leveren ze minder kracht en worden ze slap. Dit probleem wordt veroorzaakt door een foutje in het gen dat de informatie voor LAMA2 bevat, het LAMA2-gen. Onderzoek naar een behandeling voor LAMA2-MD richt zich op het herstel van dit foutje of van het effect ervan. Er zijn een aantal methodes ontwikkeld, om dat te realiseren.
De bovenste afbeelding laat de werking van een normale spier zien. De onderste afbeelding laat zien hoe een door Lama2-RD aangedane spier eruitziet.
Methode 1: Het corrigeren van het foutje in het LAMA2-gen. Met biologische knip en plakmethodes (CRISPR/Cas9) kan het het foutje uit het LAMA2-gen vervangen worden door de goede informatie, waarna een normaal LAMA2-eiwit gemaakt kan worden. Het nadeel bij deze methode is dat patiënten allemaal verschillende foutjes hebben en dat voor elk foutje een specifieke knip en plakmethode moet worden opgezet. Dit maakt het op dit moment heel bewerkelijk en duur. Hier wordt dankzij een bijdrage van Stichting Voor Sara en het Zeldzame Ziektenfonds toch op ingezet door de Universiteit Maastricht (door Zheping Cai), omdat de verwachting is dat de komende jaren de technologie verder ontwikkeld wordt en de kosten zullen dalen.
Voor een deel van de foutjes zijn ook nog andere methodes beschikbaar. Dit wordt onderzocht (door Boris Shneyer) voor het foutje dat in Nederland bij 1/3 van de patiënten voorkomt. Bij deze patiënten lijkt een beetje LAMA2 gemaakt te worden dat weliswaar niet intact is, maar wel de ankerfunctie lijkt te kunnen vervullen. Door het toevoegen van kleine stukjes DNA, die wij laten maken door een bedrijf, kunnen wij bevorderen dat meer van het werkende LAMA2 aangemaakt wordt. Dit onderzoek dat aan de Universiteit Maastricht wordt uitgevoerd, wordt door Stichting Voor Sara (mede dankzij bijdragen van het Pieter Bastiaan Fonds en Stichting Zabawas) en het Prinses Beatrix Spierfonds gesteund en kan, indien succesvol, leiden tot een snellere behandeling voor deze groep LAMA2-patiënten.
Methode 2: Het vervangen van LAMA2 door LAMA1. LAMA2 is er niet of is defect, maar LAMA1 kan de functie van LAMA2 overnemen. Dit gen staat echter uit in de spier, waardoor er geen LAMA1 wordt aangemaakt. Het onderzoek richt zich erop dit gen aan te zetten in de spier, waardoor LAMA1 wel wordt aangemaakt en de rol van LAMA2 overneemt. Voor het aanzetten van het gen wordt ook de biologische knip en plakmethode gebruikt. Het voordeel van deze methode is dat deze voor alle patiënten geschikt is, het nadeel is dat het niet zo makkelijk is het gen op deze manier weer aan te zetten. De universiteit van Pittsburgh heeft hier veel onderzoek naar gedaan en het Amerikaanse bedrijf Modalis zet hierop in. In Maastricht wordt onderzocht of er ook stofjes of medicamenten zijn die hetzelfde effect kunnen hebben. Dit onderzoek wordt uitgevoerd door Mo, die zelf ook aan deze spierziekte lijdt.
Methode waarbij het Lama2 gen wordt vervangen door het Lama1 gen.
Methode 3: Haken toevoegen aan het incomplete anker. Zoals gezegd wordt LAMA2 bij patiënten met LAMA2-MD vervangen door LAMA4, maar het anker mist hierdoor de haken die nodig zijn voor de verankering. Het bedrijf Seal Therapeutics uit Basel voegt eiwitjes toe, die als biologische haken kunnen functioneren, en van het anker met LAMA4 een volwaardig anker kunnen maken. Deze methode is voor alle patiënten met LAMA2-MD toepasbaar.
Methode 4: Het creëren van een bypass. Een extra, goed LAMA2-gen inbrengen kan het kapotte of ontbrekende LAMA2-eiwit vervangen. Dit is meer in zicht gekomen door het succes van de COVID-vaccinaties, waar een vergelijkbare aanpak is gebruikt. Het probleem is dat LAMA2 heel groot is en dat het langdurig moet worden aangemaakt, waarin het verschilt van een vaccin. Ook deze methode is voor alle patiënten toepasbaar. De Universiteit Maastricht heeft een subsidie van NWO gekregen om onderzoek te doen naar de haalbaarheid van deze benadering.
Methode 5: De consequenties van het ontbreken van LAMA2 opvangen. Doordat het LAMA2 ontbreekt ontstaan er allerlei problemen in het lichaam van de patiënt. Onderzoek richt zich op het verminderen van al deze bij-effecten en dat kan op velerlei manieren plaatsvinden. Voorbeelden hiervan zijn fysiotherapie (om de spierfunctie te verbeteren), ademhalingstherapie of ondersteuning van de ademhaling en hoestmachines, het verbeteren van voedselconsumptie, het voorkomen van spierafbraak of het verminderen van het vervangen van spierweefsel door stijf bindweefsel.
Methode 1 t/m 4 kunnen op 2 manieren toegepast worden.
- De genetische instructies kunnen direct in de patiënt worden ingebracht, bijvoorbeeld ingepakt in speciaal ontworpen veilige virussen.
- De andere manier is via spierstamcellen. In dat geval worden stamcellen van de patiënt met LAMA2-MD verzameld. De genetische instructies worden hierin aangebracht, waarna de gecorrigeerde stamcellen bij de patiënt worden ingebracht. Hier werkt het team van professor Bert Smeets van Maastricht University aan.
De eerste methode is directer, heeft wat meer risico’s en bereikt alle weefsels, alhoewel de spieren niet de makkelijkste zijn. De tweede is omslachtiger, maar kan beter gecontroleerd worden en is daardoor veiliger, en richt zich vooral op spieren, waarvan de stamcellen afkomstig zijn.
Methode 2, waarbij lichaamseigen gecorrigeerde spierstamcellen worden teruggebracht in de patiënt.
Andere wetenschappelijke onderzoeken
Bovenstaande onderzoeken en methodes zijn specifiek gericht op het ontwikkelen van een behandeling. Er zijn nog meer belangrijke onderzoeken gaande voor Lama2-patiënten. Zo zijn de natuurlijk beloop onderzoeken erg belangrijk om in kaart te brengen hoe deze spierziekte precies verloopt. Dit helpt om de zorg te verbeteren en om de weg naar klinische trials te versnellen. In Nederland vindt dit onderzoek plaats in het RadboudUMC in Nijmegen, gesponsord door Stichting Voor Sara, het Prinses Beatrix Spierfonds, Cure CMD en de eerste jaren door Spieren Voor Spieren. Ook andere landen zijn inmiddels begonnen met het opzetten van natuurlijk beloop studies.
Daarnaast heeft Stichting Voor Sara bijgedragen een onderzoek naar biomarkers. Biomarkers zijn meetbare indicatoren om deze spierziekte beter te kunnen duiden. Het onderzoek wordt uitgevoerd door de Amerikaanse kinderarts Reghan Foley, een trouwe deelnemer aan onze conferenties en een uitmuntend expert op het gebied van zeldzame spierziekten.
Ook in andere landen vinden diverse onderzoeken plaats die helpen een behandeling te vinden voor Lama2-patiënten. Stichting Voor Sara brengt de betrokken wetenschappers maandelijks samen in online meetings en organiseert iedere twee jaar een internationale conferentie voor zowel artsen, wetenschappers als patiënten. Ook hebben wij in samenwerking met onze Amerikaanse partner Cure CMD en het Europese instituut ENMC een conferentie georganiseerd om de zorg voor deze patiënten te verbeteren.